譚麗麗1, , 陳軍修1, 2, 于曉明1, 楊柯1

1 中國科學院金屬研究所 沈陽 110016
2 中國科學技術大學材料科學與工程學院 沈陽 110016

摘要

關鍵詞： MgYREZr合金 ; 組織結構 ; 力學性能 ; 降解性能 ; 生物相容性

近年來,Mg及鎂合金作為生物材料的研究熱點,吸引了越來越多研究者的注意,主要由于其以下優勢：(1) Mg及鎂合金的密度約為1.74 g/cm3,與人體自然骨的密度(2.1 g/cm3)非常接近[1];(2) Mg及鎂合金的彈性模量為41~45 GPa,與人骨的彈性模量(10~40 GPa)接近[1,2],可以有效消除由于彈性模量不匹配引起的應力遮擋效應[3];(3) Mg及鎂合金具有良好的生物相容性,Mg在人體骨骼內大量存在[4],且Mg能夠促進新骨的生成及骨組織的代謝[5];(4) 鎂合金在人體內可以自行降解,病人不需要進行二次手術,既減輕了痛苦又減輕了經濟負擔。雖然作為生物材料Mg及鎂合金具有以上優點,但是目前在臨床中應用很少,這主要是因為Mg及鎂合金的降解速率過快,導致溶骨、氣泡累積及力學性能提前失效等問題[6],同時在某些承力情況下,鎂合金也難以滿足力學性能的要求。因而提高鎂合金的耐蝕性能和力學性能,是目前主要研究內容,其中添加稀土(RE)元素是提高鎂合金力學性能和耐蝕性能的有效方法之一,并發展了多種新型醫用鎂合金材料[7-10]。Mg及鎂合金正在逐漸被應用于臨床[11,12],以WE43為代表的MgYREZr合金是一種較為成熟的鎂合金,具有良好的綜合性能。MgYREZr合金是一種典型的Mg-RE類合金,由于RE元素改善了合金的鑄造性能,細化了合金晶粒,對合金起到強化效果,并且降低了合金的堆垛層錯能,因而Mg-Y-RE-Zr合金兼具良好的室溫強度和塑性;同時,該合金中的RE元素可溶解于腐蝕層中,增加了腐蝕層的穩定性,使得該合金具有與鋁基鑄造合金相媲美的優良抗腐蝕性能[13,14]。因而對WE43合金以及與WE43成分相近的MgYREZr合金,作為可降解鎂合金材料進行了大量的體內外研究,特別是2013年Syntellix公司采用與WE43成分接近的MgYREZr合金螺釘開展了治療踇外翻的臨床實驗,獲得與鈦合金螺釘相同的治療效果,獲得CE認證,成為世界上第一個獲得認證的可降解鎂合金骨內植入產品,可在歐盟范圍內進行商業銷售[15]。

本文對以WE43為代表的MgYREZr合金的組織結構、力學性能、降解性能以及生物相容性進行了總結,以便更好地了解該合金,并推動該合金在臨床上的進一步應用。

1 組織結構

根據ASTM B80.21866標準,WE43合金的化學成分如表1所示。其中,WE43B合金的雜質含量比WE43A合金低,因而具有更佳的耐蝕性。在發表的研究論文中,未見有區分A與B,而統稱為WE43。

WE43合金中的第二相主要是Mg-RE相。在鑄態WE43鎂合金中主要有α-Mg基體相、不規則的Mg41Nd5相、矩形顆粒狀的MgY相和Mg24Y5及縱向分布于晶界和晶內的β相(Mg14Nd2Y),所有第二相中都含有Y或Nd元素[16]。依據不同的時效溫度,合金中的析出相依次為β''、β'、β1和平衡相β[16-18]。亞穩相β''具有D019的hcp結構(晶格常數a=0.642 nm, c=0.521 nm),并與Mg基體保持共格結構,成分可能是Mg3(Y0.85Nd0.15);β'亞穩相是在時效溫度為200~250 ℃時形成的,具有正交結構(a=0.640 nm, b=2.223 nm, c=0.521 nm),與基體保持半共格結構;β1中間相是fcc結構(a=0.74 nm),其結構與Mg3RE (RE=Nd、Ce、La、Gd)相同;β為時效穩定相Mg14Nd2Y,為fcc結構(a=2.23 nm),且與Mg5Gd具有相同的結構。WE43鑄態及擠壓態組織如圖1[19]所示。可以看出,鑄態WE43鎂合金的第二相為共晶層狀結構,而采用氣體霧化+擠壓工藝制備的WE43合金晶粒細小,平均晶粒尺寸小于5 μm,無共晶的層狀結構,且第二相呈均勻彌散分布于晶界。

圖1   鑄態和擠壓態WE43鎂合金的微觀結構[19]

Fig.1   Cast WE43 shows a white contrast phase with eutectic lamellar structure (a) and extruded WE43 shows fine distributed white contrast structures without lamellar appearance (b) (The white contrast is a second phase)[19]

2 力學性能

不同形態WE43合金的力學性能如表2[20]所示。由表可見,T6處理可提升鑄態WE43合金的力學性能,而擠壓態和拉拔后的WE43合金具有更高的力學性能,強度和塑性比鑄態都得到較大提升。德國Syntellix公司應用于臨床的MgYREZr鎂合金與WE43合金成分接近,其采用了鑄造、粉末冶金與擠壓相結合的加工工藝,平均晶粒尺寸小于5 μm,合金的屈服強度Rp0.2大于250 MPa,拉伸強度大于275 MPa,延伸率大于10%[15]。大塑性變形可進一步提高WE43合金的力學性能。Kutniy等[21]采用交替鐓粗+擠壓(逐漸降低溫度)的兩步加工工藝,然后再采用等徑角擠壓工藝,其中經過5次循環擠壓鐓粗后材料的晶粒尺寸為1~10 μm,而經過等徑角擠壓后材料的晶粒尺寸<1 μm,晶粒細化效果明顯,最終可使MgYREZr合金的抗拉強度達到340 MPa,屈服強度約為300 MPa。另外,Gu 等[22]研究了WE43合金和AZ91D合金的疲勞性能,發現WE43合金在37 ℃的模擬體液(SBF)中的疲勞極限為110 MPa、107 cyc,高于AZ91D合金的疲勞極限(40 MPa、107 cyc),顯示WE43合金具有優良的抗疲勞性能。Ezechieli等[23]研究了螺紋形狀對MgYREZr合金螺釘的力學性能的影響(如圖2[23]所示),將螺釘植入人造骨中,發現3種不同螺紋規格(如圖3[23]所示)的MgYREZr螺釘拔出所需要的拔出力皆比商業用的聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)螺釘的拔出力大,顯示出MgYREZr合金比目前臨床上應用的可降解PLGA材料具有更高的力學性能。

圖2   不同形狀的鎂合金螺釘從人造骨中拔出時的最大拔出力(對照為商業用的高分子螺釘)[23]

Fig.2   Maximum load to failure in Newton (N) (Significant difference parameter p<0.05)[23]

圖3   具有不同螺紋形狀的螺釘[23]

Fig.3   Picture of MgYREZr interference screws (MAGNEZIX®) with different thread design. All screws have a length of 23 mm and diameters of 8 mm[23]
(a) thread design 1 has an asymmetric pitch of 2.5 mm and a depth of 0.8 mm
(b) design 2 has a slightly shorter asymmetric pitch of 2.25 mm and a wider root with a depth of 0.8 mm
(c) pitch of design 3 is significantly shorter at 1.5 mm with a reduced depth of 0.5 mm and a symmetric shape

3 降解性能

WE43合金在SBF模擬體液中的腐蝕降解過程分4個階段進行：首先隨著α-Mg基體的電化學氧化反應,具有部分保護作用的Mg(OH)2及碳酸/磷酸鈣物質在基體表面上生成,然后隨著時間延長越來越厚的腐蝕產物層阻擋溶液進入基體,脫水反應使得MgO層在基體內部生成,隨后由于高的開路電位和Cl-的聚集導致局部腐蝕層溶解破裂,最后鎂合金基體中出現點蝕,腐蝕坑橫向生成[24]。溶液中的陰離子會影響WE43合金的降解速率,按影響程度排序為Cl- >SO42- >HCO3- >H2PO4- [25]。溶液的流動狀態也會對WE43合金的降解性能產生影響(圖4[26])：在攪動的Hank's 溶液中,由于在合金表面的Mg2+不易聚集,有利于Ca-P涂層的沉積,起到保護基體的作用,因而使得 WE43合金腐蝕速率最慢;在靜止的溶液中,合金表面容易聚集Mg2+,產生Mg(OH)2沉淀,在Cl-的作用下會轉化成MgCl2,加速合金的腐蝕,表現出比在攪動的溶液中更快的腐蝕速率;而在流動的Hank's 溶液中,由于液體的流動快速地帶走基體表面腐蝕產生的Mg2+和OH-及其它的腐蝕產物,且流動的液體能夠給基體施加剪切應力的作用,使基體更加容易發生點蝕,腐蝕速率最快,腐蝕速率比攪動狀態下增加了3~6倍。與許多其它鎂合金一樣,晶粒尺寸的一味降低并不會提高合金的耐蝕性,Kutniy等[21]研究了晶粒尺寸對MgYREZr鎂合金耐蝕性能的影響,發現盡管采用循環鐓粗擠壓+等徑角擠壓的工藝細化晶粒尺寸<1 μm,提高了鎂合金的力學性能,但在1%NaCl溶液中,由于晶界的增多,通常晶界處的雜質較多,能量較高,腐蝕易于從晶界處優先開始,因而超細晶粒合金的降解速率高于大晶粒的MgYREZr鎂合金。但通過控制合金的熱處理,調控合金的組織結構和成分分布,可降低合金的降解速率,例如,通過對時效處理時間的控制,可使得合金內富Zr區位于晶粒內部(圖5a[27]),而相對于含Zr顆粒大小和分布較為隨機的合金(圖5b[27]),該合金具有更高的耐蝕性[27]。對WE43合金電偶腐蝕的研究[13]發現,富Zr顆粒是WE43合金電偶腐蝕的陰極中心,并被Mg(OH)2腐蝕產物包圍形成火山口形狀,而周圍基體得到保護,如圖6[13]所示。同時,富Zr區氧化膜(Mg-Me-O,Me為Zr和Nd)較Mg(OH)2的高穩定性是該區域降解速率低的主要原因。WE43合金中的Y和Nd在腐蝕過程中會部分溶解于腐蝕層中,從而增加了腐蝕層的穩定性,提高了基體的耐蝕性能。

圖4   失重法得出的純Mg和WE43合金在不同狀態的Hank's 溶液中的腐蝕速率[26]

Fig.4   Corrosion rates of pure Mg and WE43 alloy immersed in Hank's solution in static, stirring and flowing conditions calculated by weight loss[26]

圖5   經過不同時效處理時間Zr在Mg-Y-RE-Zr合金中的分布示意圖[27]

Fig.5   Schematic diagrams of Zr distribution in the Mg-Y-RE-Zr alloy after different ageing for 3 h (a) and 8 h (b)[27]

圖6   WE43合金在模擬體液中發生局部腐蝕的機理示意圖[13]

Fig.6   Schematic summary of the localized corrosion processes of WE43 at static exposure to SBF[13]

4 生物相容性

生物相容性是生物醫用材料最為重要的性能之一,以WE43為代表的MgYREZr合金經過了大量的動物實驗研究,并以螺釘產品的形式應用于臨床,不僅證明具有良好的生物相容性,而且取得了良好的臨床治療效果。

Witte等[28]研究了AZ31、AZ91、WE43和LAE442鎂合金在豚鼠骨內的降解情況及與股骨之間的組織反應,發現4種鎂合金降解時都能促進具有生物活性的Ca-P鹽的沉積,4種鎂合金都具有明顯的促成骨的功能。圖7[28]顯示的是4種鎂合金植入豚鼠股骨6周和18周后股骨與鎂合金接觸處骨的礦化區域。可以看出,4種鎂合金都顯示出良好的促成骨性能,WE43合金的實驗數據平均值高于其它合金,但是因為實驗動物量少,從統計學上無法看出4種鎂合金之間的顯著差異。皮膚致敏性能實驗結果也表明4種鎂合金均沒有致敏性能[29]。

圖7   4種鎂合金植入豚鼠股骨6和18周后股骨與鎂合金接觸處骨的礦化區域[28]

Fig.7   Mineralized area (Md.Ar) of bone specimen after 6 and 18 weeks implantation of magnesium alloys (AZ31, AZ91, WE43, LAE442) and a degradable polymer (SR-PLA96) measured on Masson-Goldner stained uncalcified sections of guinea pig femur. The rate of mineral apposition per week was measured as the distance between two fluorescence labels. p<0.001[28]

Waizy等[30]將MgYREZr合金螺釘植入兔子的左股骨中12個月,分別在1、12和52周后觀察兔子股骨的愈合情況。結果顯示,植入后血液中各種指標均沒有超過正常值。組織學分析發現直接接觸部位有適量的骨生成,未見有纖維囊腫,肺、肝、腸、腎等部位均未見有異常。

Diekmann等[31]將MgYREZr鎂合金螺釘植入兔子的左脛骨內進行重構前交叉韌帶的實驗,μCT掃描顯示,植入4周后能觀察到明顯氣泡,但是植入24周后氣泡明顯減少,24周后所有鎂釘均與肌腱形成了良好的結合,具有良好的骨結合能力(圖8[31])。組織學評價顯示既沒有炎癥也沒有肌腱壞死的情況發生,血液中Y和Zr的含量均沒有超過正常值(圖9[31])。

圖8   鎂合金螺釘植入4、12和24周后螺釘與周圍組織的計算機斷層成像[31]

Fig.8   Micro-computer tomography images of the interference screw and the surrounding tissue at 4, 12 and 24 weeks of implantation time[31]
(a) at 4 weeks after being implanted, the Mg group of screws showed extensive gas formation (white star) in themedullary cavity
(c) some gas cavities were still visible at 12 weeks
(e) at 24 weeks after implantation, bone attachment to the Mg implant (white arrows) was observed
(b, d, f) μCT images of the titanium screw in panels showed the typical metallic artifacts on the edges of the implants. All titanium interference screws became well integrated into the bone structure

圖9   植入4、12和24周后血液中Y和Zr的含量[31]

Fig.9   Results of ICP-MS analysis of the alloying elements zirconium (a) and yttrium (b) in blood samples at 4, 12, and 24 weeks after implantation (n=6 per implantation time)[31]
(a) elevated levels of zirconium were observed in the 4-week group. At 12 and 24 weeks, all values were within the reference range
(b) median levels of yttrium were within the reference range at all examination times

除了動物實驗外,2013年Windhagen等[15]將MgYREZr合金應用于臨床來治療踇外翻。將鎂合金加工成空心螺紋(軸尺寸為直徑2.0 mm,壁厚為0.35 mm),且包含有2種不同的螺紋形狀,直徑分別為3.0和4.0 mm[32]。圖10[15]展示的是2種相同規格的鈦合金螺釘和鎂合金的螺釘。植入后6個月的隨訪結果顯示,植入后沒有免疫排斥反應、骨溶解或其它炎癥發生,鎂合金螺釘達到了與鈦合金螺釘相同的治療效果(如圖11[15]所示),顯示出MgYREZr合金具有良好的生物相容性。2016年又擴大了實驗規模,平均跟蹤追訪時間為24.4周,結果顯示,踇外翻角、跖骨間角和籽骨位置都獲得良好的矯正,7例患者在前3個月內出現跖背半脫位、跖骨頭旋轉或內側移位,其中一例患者進行了重新修正,臨床結果顯示了鎂合金螺釘用于治療踇外翻的可行性。除了MgYREZr鎂合金應用于踇外翻之外,Biber等[33]還將其應用于治療肱骨骨端的骨軟骨骨折固定,臨床實驗過程順利,結果顯示鎂合金螺釘的降解沒有阻礙骨折的愈合,表現出非常好的臨床治療效果,植入物的輪廓在1 a的隨訪中仍然可見(圖12[33])。然而Meier和Panzica[34]嘗試利用MgYREZr螺釘治療腕舟骨骨折時,雖然在1 a后獲得高的手腕評分,無并發癥,然而X光下顯示在骨愈合的過程中有大量骨吸收,病人的可活動時間推遲到6個月之后,因而結果不建議在目前階段治療腕舟骨骨折時采用MgYREZr螺釘。根據鎂合金的研究結果,骨吸收的發生主要是因為鎂合金降解過快產生的高堿性所導致,因而進一步控制MgYREZr螺釘的降解速率以適應不同的臨床需求,依然是其拓展臨床應用范圍所面臨的主要問題。另外,由于MgYREZr螺釘與臨床常用的鈦合金螺釘在密度、力學性能、降解及生物學方面的差異,外科醫生在使用這些鎂合金植入物時要充分意識到手術恰當操作的重要性,要熟悉鎂合金腐蝕降解對治療效果的影響以及能夠對X射線得到的形貌圖片進行分析[35]。

圖10   2種相同規格的鈦合金螺釘和鎂合金的螺釘[15]

Fig.10   The two cannulated screws with the same design[15]
(a) titanium screw (Fracture compressing screw, K?nigsee Implantate GmbH, Am Sand 4, 07426 Allendorf, Germany)
(b) MAGNEZIXW compression screw (Syntellix AG Schiffgraben 11, 30159 Hannover, Germany)

圖11   鎂合金和鈦合金植入治愈情況[15]

Fig.11   Preoperative radiographs (posterior-anterior) of a mild hallux valgus deformity. The correction is achieved by a chevron osteotomy. The postoperative radiographs show a bony healing in both groups[15]

圖12   植入鎂合金1 a后的臨床治療效果[33]

Fig.12   At one-year follow-up, the patient showed an excellent clinical result. The contour of the MAGNEZIX CS implant is still clearly visible[33]

5 總結

與WE43合金成分接近的MgYREZr合金所制備的螺釘成為全球首個可作為商業銷售的可降解鎂合金內植入物產品,開創了可降解鎂合金臨床應用的新時代。MgYREZr合金由于RE元素的存在,組織均勻,經過大塑性變形可獲得尺寸<1 μm的晶粒,具有較高的抗拉強度、屈服強度及延伸率等力學性能;合金中的RE元素可以穩定腐蝕層,通過合理的熱處理制度可以顯著降低合金的降解速率。動物實驗表明,合金具有良好的生物相容性及高的生物活性;臨床實驗顯示,MgYREZr合金螺釘在治療踇外翻的手術中具有與鈦合金螺釘相同的治療效果,而在腕舟骨骨折固定術中卻發現了螺釘周圍的骨溶解現象,導致病人的開始活動時間延至半年后,因而實驗結果建議目前階段不宜用MgYREZr合金螺釘作為腕舟骨骨折的治療。綜合目前以WE43為代表的MgYREZr合金的研究結果,MgYREZr合金作為內植入物材料具有良好的綜合力學性能和較高的耐蝕性,然而,針對不同的臨床適應癥,MgYREZr合金所制備器件的降解行為、生物學行為等還需要大量的體內外實驗研究;進一步控制MgYREZr螺釘的降解速率以適應不同的臨床需求,依然是其拓展臨床應用范圍所面臨的主要問題。然而隨著人們對材料的制備與加工工藝的不斷改進,結合表面處理技術及器件的結構設計優化等,可以使MgYREZr的性能進一步提升,隨著對不同適應癥的應用探索,相信MgYREZr合金可以在臨床上有更多的用途。

來源--金屬學報